Bien sûr, il ne s'agit essentiellement ,comme le veut l'époque, que de cabotage.
Son frère Bartholomé est devenu cartographe, ce qui familiarisera Cristobal avec les cartes et les calculs.
Cristobal s'engage comme agent de divers marchands et continue l'office qu'il avait auprès de son père.
Au cours d'un de ses voyages, il rencontre à Lisbonne une jeune portugaise de bonne famille, qu'il épouse. Il s'agit de Felipa Moniz Perestrello. De leur union naîtra un fils qu'ils baptiseront Diego Colombo.
Cristobal Colomb dit-on se passionne pour les récit de marins qui ont été plus loin que lui, mais aussi et surtout des récit d'un vénitien: Marco, fils de Nicolo Polo, qui revient des territoires lointains des Indes, Mongolies et de Chine, avec de nombreux produits précieux, des soies, des épices, de nouvelles inventions.
Il conçoit assez vite le projet d'essayer de rejoindre les Indes par la mer et par l'Ouest.
Il soumet son projet au Roi du Portugal Joao II, sans succès, dans le même temps son épouse décède.
Il se rend alors en Espagne. Il se rend dans un monastère et expose son projet aux moines. Ceux-ci lui font rencontrer le Duc de Medina qui lui obtient une audience à la cour.
Au début si les souverains l'écoutent de bonne grâce, avec toutefois un soupçon de scepticisme, leurs conseillers sont beaucoup plus caustiques, et font pencher la balance contre le projet.
Mais Colomb s'acharne. La cour d'Espagne est d'abord fort occupée par un soucis plus grand. La guerre contre les Maures qui sont en Espagne. Mais ils finissent par l'emporter à Grenade. Partout c'est la liesse, la victoire enfin. Mais les guerres sont chères, l'Etat a besoin d'argent et en dépense aussi beaucoup pour festoyer et s'assurer des alliances pour éviter de nouveaux conflits.
Colomb aurait besoin de 2 millions de maravedis. Il est fort exigeant, il veut un titre d'amiral et de commandant de la flotte d'expédition, Les prétentions sont jugées énormes, mais quelques nouveaux alliés de Colomb finissent par convenir que l'enjeu en vaut la chandelle et que tout compte fait, les pertes ne sont pas insurmontables en cas d'échec, par contre tout cela pourrait rapporter gros en cas de réussite.
On limite donc l'apport financier à ce montant et le nombre de bateaux à trois.
Ce seront la Santa Maria, la Niña et la Pinta, une "caraque" la Santa Maria comme bateau amiral et 2 caravelles. Ils partent le 3 août 1492 du port de Palos.

La navigation ne sera pas de tout repos. Cristobal Colomb s'en doutait d'ailleurs, il n'a pas osé donner ses véritables calculs quant à la longueur et à la durée du voyage. Il sous-estime les distances parcourues lorsqu'il doit les consigner dans le livre de bord afin de n'effrayer personne. Mais malgré cela, la navigation dure plus longtemps qu'il ne l'avait prévu secrètement.
La navigation durera près de 2 mois et demi avant de pouvoir crier enfin, à l'aube du 12 octobre,  ce mot tant attendu : "terre !" par un homme de vigie au soulagement d'un équipage désespéré et au bord de la mutinerie.

Il découvrira une île aux gens accueillants.  Se croyant aux Indes ou proche de celles-ci, il parlera d'"indiens" en parlant des habitants des îles qu'il découvrira, la première étant selon toute probabilité l'île de San Salvador.
Puis Cuba et Hispaniola (actuel Haïti), et quantité de petites îles. Début mars 1493 il retourne en Espagne où il est accueilli en grande pompe. C'est le délire. Colomb est adulé. Les souverains le couvrent d'honneurs.

 Environ 5 mois plus tard, il repart avec cette fois le commandement de 17 navires et plus d'un millier d'hommes.
S'il a eu de nombreuses difficultés pour trouver des hommes pour son premier voyage, cette fois ce serait plutôt l'inverse.  Nombreux sont ceux qui veulent en être.
Il est même accompagné par deux Flandriens (futurs "Belges") franciscains, Jean de la Deule et Jean Cosin, décrits par Bartholomé de las Casas comme des hommes "sages et lettrés".

Mais lorsque Cristobal Colomb aborde Navidad où il avait laissé un petit contingent dans un petit fortin de rondins, il trouve le fortin rasé et ses hommes massacrés. 

Ceux-ci abandonnés à leur sort pendant de longs mois, ont oublié la discipline, n'ont plus songé  qu'au plaisirs et à essayer de s'enrichir. Ils ont maltraité les indiens pour obtenir de l'or, violé les femmes qu'ils s'attachèrent comme maîtresses, firent subir aux populations tant d'avanies que ces dernières se rassemblèrent, se soulevèrent et massacrèrent leurs tortionnaires.

Colomb connu aussi des escarmouches sur une autre île juste avant cela.

Il fera 4 voyages en tout, entre les îles du nouveau monde et l'Espagne, mais il ne trouvera pas assez de richesses et d'or.  Il commence à voir des ennemis un peu partout, des rivaux aussi qui entendent le doubler et trouver avant lui les trésors dont tout le monde rêve et continue de rêver.

Les contacts avec les indiens sont tout à fait pervertis, Colomb en envoie même en esclavages en Espagne pour essayer de compenser les "manque à gagner" de ces expéditions coûteuses.

Les rapports entre les Espagnols et les nouveaux "indiens" dérapent très souvent, des traitements inhumains envers les populations locales sont monnaie assez courante. 

Les rumeurs sur l'Amiral, gouverneur des nouvelles terres "Colombo", qui arrivent à la cour d'Espagne sont alarmantes. 

Les souverains décident d'envoyer un émissaire, Francisco de Bobadilla pour vérifier ce qui se passe dans les îles.
Celui-ci tombe dans une situation relativement confuse et chaotique, où Colombo s'est senti obligé de recourir à une certaine répression pour mater des foyers de rebéllions tant espagnoles qu'indiennes. 

L'inquisiteur Bobadilla fait arrêter Colombo, le fait aussi enchaîner, et en cette condition le renvoie en Espagne. 

Là, Colombo réussira à plaider sa cause, il se plaindra de l'humiliation (il a d'ailleurs exigé de garder ses fers aux pieds et poignets jusqu'à paraître ainsi paré devant les souverains) et des complots ourdis contre lui.
Les souverains seront émus par son récit, lui feront ôter les chaînes, déclareront que Bobadilla a outrepassé ses fonctions et ses droits.

Colomb pourra partir mais son prestige n'est plus le même.
Lorsqu'il reviendra en Espagne de son dernier voyage, Isabelle la Catholique décède.

Cristobal Colombo lui-même est malade et souffre de goutte.